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内容大纲
本书系统介绍临床药动学-药效学研究方法及在临床新药开发和精准用药方面的应用，分为研究技术篇和研究应用篇。研究技术篇针对临床药理学研究具体问题[药物检测，药物吸收、分布、代谢、转运、排泄（含物质平衡研究），药动学-药效学内外部影响因素（药物基因、特定人群和药物相互作用）]，重点阐述研究方法的原理和特点，并结合最新国内外指南介绍其设计要点和特殊考量，并对未来潜在的新技术进行简介；针对治疗性蛋白和基因与细胞治疗新模式药物，重点阐述临床药动学-药效学研究的一般规律、特殊考量和现有挑战；并介绍定量药理学研究、临床试验模拟研究，以及六种新技术（如分子影像学、类器官、真实世界数据、可穿戴设备等）原理。研究应用篇针对临床新药开发和临床精准用药分步骤阐释研究策略和要点。本书兼具理论性、先进性和实用性，以支持同道真解决问题。
本书特别适用于设计临床研究的临床新药开发决策者和试验设计人员快速掌握原理与要点，也可作为临床药动学-药效学研究人员的研究手册和研究生的教材，以支持创新性研究。 -
作者介绍
刘东阳，北京大学研究员，博士生导师，北京大学第三医院药物临床试验机构副主任及机构临床药理与定量药理研究室负责人。兼任中国药理学会定量药理学专业委员会副主任委员和临床药理学专业委员会委员、国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家、Biopharmaceutics & Drug Disposition杂志副主编等。主要从事：①特定人群（孕妇、儿童、老年人、肝肾损伤人群和糖尿病患者等）临床药理学与定量药理学研究，包括建立特定人群药动学-药效学虚拟人，揭示临床药动学-药效学关键环节及其显著影响参数，建立定量规律，提高临床精准用药研究效率；②代谢性疾病、心血管疾病及靶向肿瘤创新药早期临床研究与晚期临床药理学研究。主持多项国家自然科学基金和省部级研究项目，获得全国创新争先奖（排名第六），人选全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进个人，近5年以通讯作者发表SCI文章50余篇。 -
目录
上篇：研究技术篇
第一章 临床药物生物分析
第一节 临床生物样品分析技术原理
一、概述
二、高效液相色谱法
三、免疫学分析方法
四、新型生物技术药物分析方法
第二节 临床药物分析样本预处理方法
一、蛋白质沉淀
二、液液萃取
三、固相萃取
第三节 免疫原性生物分析特点
一、免疫原性生物分析
二、生物类似药免疫原性生物分析
三、免疫原性指导原则的验证内容
第四节 小分子药物生物样品定量分析方法学验证要点
一、概述
二、验证内容
三、样品重分析
第五节 大分子药物及生物标志物生物分析方法学验证要点
一、方法学验证
二、生物标志物生物分析
第二章 口服药物吸收及局部用药研究
第一节 临床药物吸收研究的目的和时机
一、临床药物吸收研究的目的和重要性
二、临床药物吸收研究的时机
第二节 关键制剂参数对吸收的影响
一、粒径
二、药物理化特性
三、晶型
四、溶出
第三节 生物等效性、生物利用度和食物影响临床研究
一、生物等效性临床研究
二、生物利用度临床研究
三、食物影响临床研究
四、临床前研究数据对于人体吸收影响的预测
第四节 局部用药临床吸收研究关键技术
一、经皮给药系统临床吸收研究关键技术
二、吸入制剂临床吸收研究关键技术
三、眼科用药临床吸收研究关键技术
第五节 小结与展望
第三章 临床药物代谢研究
第一节 临床药物代谢产物的结构鉴定方法
一、核磁共振技术
二、氢/氘交换及重氧水实验
三、化学衍生化
四、酶水解
五、代谢中间体捕获
第二节 创新药物早期临床代谢研究
一、代谢产物安全性评价
二、早期临床人体主要代谢产物研究方法
第三节 药物体外代谢评价及酶表型鉴定
一、体外代谢研究的模型和方法
二、评估候选药物是否为代谢酶底物
三、估算代谢酶各亚型的贡献率
第四节 代谢酶抑制与诱导体外评价
一、代谢酶抑制
二、代谢酶诱导
第四章 转运体与药物研究
第一节 转运体概论
一、转运体的定义与分类
二、SLC转运体及其功能
三、ABC转运体及其功能
四、转运体在药物研究中的机遇与挑战
第二节 转运体的作用机制
一、SLC的结构与转运机制介绍
二、ABC的结构与转运机制介绍
第三节 转运体介导的药动学与药效学
一、药物在肝脏中的转运
二、药物在肾脏中的转运
三、药物在肠中的转运
四、药物在血脑屏障中的转运
五、以转运体为靶点的药物开发
第四节 转运体的研究方法
一、体内研究方法
二、体外研究方法
三、计算生物学
四、临床基因组学
第五节 药物转运体的表达与调控
一、SLC的基因转录调控
二、SLC的翻译后修饰
三、ABC的表达与调控特点
四、小结
第六节 药物转运体与药物遗传学及其临床意义
一、SLC与药物遗传学
二、ABC与药物遗传学
三、药物转运体遗传学研究的临床意义
第五章 临床药物分布与排泄研究
第一节 临床药物排泄概述
一、药物排泄的基本概念
二、临床药物排泄研究的意义
第二节 临床药物排泄研究方法及物质平衡研究简介
一、临床药物排泄非放射性标记研究方法
二、临床药物排泄放射性标记研究方法
三、物质平衡研究简介
第三节 动物放射性物质平衡试验设计及其对人体排泄试验的支持
一、动物放射性试验设计
二、非临床药物物质平衡研究对人体试验的支持
第四节 临床药物物质平衡研究的策略及其要点
一、临床药物物质平衡研究一般考虑
二、临床药物物质平衡研究设计
三、临床药物物质平衡研究实施要点
四、生物样品的处理与分析
五、临床药物物质平衡研究结果报告与解读
第五节 临床药物分布研究及其常用技术
一、临床药物分布研究概述
二、临床药物分布常用研究方法
第六节 临床药物分布与排泄研究新技术
一、AMS技术
二、SCAR技术
第六章 临床药物基因组学研究
第一节 药物基因组学与药物反应个体间变异
第二节 药物基因组学的遗传学基础
一、基因
二、人类基因组
三、基因突变
四、基因多态性
第三节 新药临床基因组学研究一般考虑与设计
一、一般考虑
二、新药临床基因组学研究内容
三、临床药物基因组学研究考虑因素
四、药物基因组学研究报告要求
第四节 药物基因组学研究流程
一、研究目的
二、研究对象及研究方法
三、标本采集和处理
四、基因组学技术
五、数据收集和分析
六、质量控制
第五节 药动药效学遗传变异研究
一、药物代谢酶相关基因遗传变异研究
二、药物转运体基因遗传变异研究
三、药物作用靶点基因遗传变异研究
第六节 基于药物基因组学的个体化用药实例
一、CYP2C19基因型检测用于指导氯吡格雷个体化用药
二、基于CYP2C9、CYP4F2和VKORC1基因型华法林个体化用药
三、表皮生长因子受体基因多态性与药物研发
第七节 药物基因组学研究的新技术及未来发展展望
第七章 临床药物药物相互作用研究
第一节 简介
一、临床DDI研究及其临床意义
二、DDI研究基本思路和要点
第二节 药物药物相互作用机制
一、药动学相互作用机制
二、药效学相互作用机制
第三节 药物开发中药物药物相互作用风险的综合研究
一、代谢酶与转运体介导的DDI
二、蛋白质药物的DDI
三、理化性质（消化道ｐＨ改变）介导的DDI
第四节 监管与药品说明书
一、药品说明书中的DDI
二、药品说明书中DDI的案例
第五节 DDI的上市后监测和真实数据
第八章 临床孕妇、儿童与老年人临床药动药效学研究
第一节 孕妇临床药动药效学研究
一、生理改变及其对药动学影响
二、孕妇与哺乳期妇女临床药理学研究的一般性考量
三、孕妇临床药动药效学研究设计要点
四、孕妇临床药动药效学特色研究技术
五、哺乳期妇女临床研究
六、未来研究展望
第二节 儿童临床药动药效学研究
一、儿童发育药动学
二、儿童发育药效学
三、儿童药物临床药理学研究考量
第三节 老年人临床药动药效学研究
一、老年人临床研究挑战及现状政策
二、老年人群生理增龄性变化对药动药效学的影响
三、老年人药动药效学研究策略及特色方法
四、未来研究方向展望
第四节 特定人群临床药动药效学数据分析方法
一、生理药动学模型
二、群体药动学
三、ER分析
四、真实世界数据
第九章 肝脏疾病与肾脏疾病患者临床药动药效学研究
第一节 肝脏疾病患者临床药动学研究
一、肝功能不全分级及病理生理改变
二、肝脏疾病影响药动学的机制
三、肝脏疾病对肝脏清除药物的影响
四、肝脏疾病对肾清除药物的影响
五、肝脏疾病患者给药方案优化研究
六、肝功不全患者临床试验设计与分析要点
第二节 肾脏疾病患者临床药动学研究
一、评价肾功能的指标
二、肾脏疾病影响肾脏药物清除的机制
三、肾脏疾病对非肾清除途径的影响
四、肾脏疾病对药物分布的影响
五、肾脏疾病对药物吸收的影响
六、肾功能不全患者给药方案优化研究
七、肾功能不全患者临床试验设计与分析要点
第三节 肾脏替代治疗患者的药动学研究
一、间歇性血液透析中的动力学
二、肾脏替代疗法的动力学
三、接受肾脏替代治疗患者的给药方案优化研究
第四节 肝脏疾病与肾脏疾病患者药效学研究及展望
一、肝脏疾病对药物治疗效果的影响
二、肾脏疾病对药物治疗效果的影响
三、肝肾病患者临床药动药效学研究展望
第十章 治疗性蛋白药物临床药动药效学
第一节 治疗性蛋白药物简介
第二节 治疗性蛋白药物药动学研究
一、吸收过程及其影响因素
二、分布过程及其影响因素
三、消除过程及其影响因素
第三节 治疗性蛋白药物药效学研究
一、概述
二、药效学研究的考虑因素
第四节 治疗性蛋白药物免疫原性研究
一、治疗性蛋白药物的免疫原性
二、免疫原性对药动学和药效学的影响
三、免疫原性数据分析和报告
第五节 生物类似药临床药动药效学研究
一、生物类似药介绍
二、生物类似药研发的临床药动药效学研究一般考虑
第六节 新一代治疗性蛋白药物的临床药动药效学研究考量
一、治疗性多肽药物
二、抗体药物偶联物（ADC）
三、双特异性抗体药物
第七节 蛋白类抗体药物开发的临床药动药效学研究策略与考量要点
一、药动学研究设计的考量
二、免疫原性
三、特殊人群的临床药理学研究设计
四、治疗性蛋白药物药动药效学研究
五、DDI研究
第十一章 基因与细胞治疗临床药动药效学研究
第一节 基因治疗药物
一、概述
二、基因治疗药物的药动药效学特征
第二节 细胞治疗药物
一、概述
二、细胞治疗药物的药动药效学特征
第十二章 临床定量药理学研究
第一节 概述
一、定量药理学定义与概念
二、建模与模拟技术
第二节 模型引导的新药开发研究
一、定量药理学在新药研发中的研究特点
二、定量药理学在新药研发中的应用
三、定量药理学在新药研发中的研究质量要点
第三节 模型引导的精准用药研究
一、研究流程及其应用
二、临床决策支持系统
第十三章 临床试验模拟研究
第一节 临床试验模拟简介
一、概述
二、临床试验模拟的假设
三、临床试验模拟的作用
四、相关术语
五、临床试验模拟模型结构
六、临床试验模拟中的变异
七、临床试验模拟与监管科学
八、临床试验模拟面临的困难和挑战
第二节 临床试验模拟的模型结构
一、输入变量数据集建立
二、协变量分布数据集的建立
三、输出变量的模拟
四、疾病模型的模拟
五、试验脱落的模拟
六、试验操作偏倚的模拟
七、依从性的模拟
八、将亚模型组装为整体模型
第三节 临床试验模拟方法
一、模型来源
二、建模方法的选择
三、模拟的步骤
四、模拟次数的设定
五、样本量的设定
六、临床试验模拟场景介绍
七、临床试验模拟新方法
第四节 模拟结果的分析、评价与报告
一、模拟结果数据的处理及可视化
二、模拟偏差的评估
三、临床试验模拟结果验证
四、临床试验模拟结果评价与分析
五、临床试验模拟报告
第十四章 临床药动药效学研究新技术
第一节 分子影像学技术及其在临床药动药效学研究的应用
一、分子影像学基础概念
二、分子影像学原理及其临床应用
三、分子影像学技术在临床药动药效学研究的应用
第二节 人源化动物模型及其在临床药动药效学研究的应用
一、人源化动物模型的概念
二、人源化动物模型的分类
三、人源化动物模型在临床药动药效学研究中的应用
第三节 类器官和类器官芯片及其在临床药动药效学研究的应用
一、类器官和类器官芯片的概念与分类
二、类器官及类器官芯片在临床药动药效学研究的应用
三、类器官及类器官芯片的制备和质量控制
第四节 真实世界数据和真实世界证据及其在新药临床开发的应用
一、真实世界数据和真实世界证据的概念
二、真实世界数据及真实世界证据在新药临床开发的应用
三、真实世界数据及真实世界证据研究的挑战
第五节 电子穿戴设备及其在临床药动药效学研究的应用
一、电子穿戴设备与电子穿戴数据的概念
二、电子穿戴设备和电子穿戴数据在临床药动药效学中的应用
三、电子穿戴设备和电子穿戴数据的挑战与未来方向
第六节 肠道菌群及其在临床药动药效学研究的应用
一、肠道菌群对药动药效学的影响
二、肠道菌群在临床治疗与研究中的应用
三、肠道菌群研究的局限性和未来发展趋势
第七节 小结与展望
下篇：研究应用篇
第十五章 物种推算与首次人体试验剂量预测
第一节 一般性考虑
一、推算首次人体试验剂量的指南简介
二、人体等效剂量推算的一般方法
第二节 人体药动学参数的预测
一、清除率的推算
二、稳态分布容积的推算
三、生物利用度的推算
四、吸收速率常数的推算
五、人体血药浓度时间曲线的预测
六、生物技术药物的人体药动学预测的特殊考量
第三节 人体药效学预测
一、疾病动物模型的选择及其对患者病程的预测力评价
二、人体药效学预测方法
第四节 人体安全性预测
一、动物安全性数据简介及其对人体预测力评价
二、基于药理学活性的人体安全性预测
三、基于药物结构特征的安全性预测
四、药物性肝损伤及药物性肾损伤
第五节 首次人体试验中的关键剂量预测方法
一、首次人体试验中起始剂量的确定
二、最大推荐起始剂量的预测
三、首次人体试验最高剂量的确定
四、肿瘤药物首次人体试验剂量推荐
第十六章 早期临床开发与临床试验设计
第一节 早期临床开发策略
一、早期临床开发的主要目标、要点和关键能力
二、早期临床开发计划与风险管理
第二节 创新药早期开发临床试验
一、Ⅰ期临床开发总体思路
二、Ⅰ期临床试验设计要点与研究方法
三、Ⅱ期临床试验
四、临床开发阶段的其他临床药理学研究
第三节 支持临床验证性试验的转化研究及决策
一、创新药临床验证性试验对早期临床开发的要求
二、临床验证性试验最佳给药方案推荐研究
三、全面临床开发决策点的成药性评价
四、早期创新药临床开发小结与展望
第十七章 临床安全性评价
第一节 药物不良反应定义与分类
一、定义
二、药物不良反应的分类
第二节 特异性药物反应机制
一、分子细胞学机制
二、免疫介导机制
三、其他机制
第三节 特异性药物反应的损伤器官及症状
一、肝损伤
二、皮疹
三、血细胞相关特异性药物反应
四、自身免疫性特异性药物反应
五、其他特异性药物反应因素
第四节 创新药上市后临床安全性评价与管理
一、药物不良反应监测
二、评估风险和因果关系
三、管理药物不良反应
四、药物不良反应报告
第五节 早期临床试验安全性风险识别与管理
一、早期临床试验安全性风险识别
二、早期临床试验安全性风险管理
第六节 临床药物心脏安全性评价
一、背景
二、QT间期延长评价
第七节 药物肝脏与肾脏毒性评价
一、药物肝脏毒性评价
二、药物肾脏毒性评价
第十八章 临床精准用药与药品上市后再评价研究
第一节 临床药动药效学变异
一、药动药效学变异的内因和外因
二、评价指标
三、评价方法
第二节 临床精准给药研究技术
一、研究方法概述
二、富集临床试验研究方法
三、药物基因组学研究方法
四、多合一研究方法
五、基于模型的药动药效学变异研究方法
六、精准治疗研究新技术
七、新药开发中的精准用药研究
第三节 治疗药物监测与个体化给药
一、治疗药物监测
二、个体化给药
第四节 新药品上市后再评价
一、上市后要求与上市后承诺
二、药物警戒与安全性监测
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